Ngoài một giai đoạn ngắn được phân về Chi hạm đội Khu trục 20 sau khi nhập biên chế, Grenville trải qua hầu hết thời gian trước chiến tranh phục vụ như là soái hạm của Chi hạm đội Khu trục 1 trực thuộc Hạm đội Địa Trung Hải. Nó trải qua mười tháng được bố trí ngoài khơi bờ biển Tây Ban Nha trong giai đoạn Nội chiến ở nước này để thi hành chính sách cấm vận vũ khí mà Anh và Pháp áp đặt cho các bên xung đột, trước khi quay về Portsmouth cho một đợt tái trang bị ngắn từ ngày 24 tháng 5 đến ngày 9 tháng 6 năm 1937. Nó quay trở lại khu vực Địa Trung Hải cho đến khi được tái trang bị rộng rãi hơn tại Portsmouth từ ngày 7 tháng 6 đến ngày 25 tháng 7 năm 1938.[4]

Khi Chiến tranh Thế giới thứ hai nổ ra vào tháng 9 năm 1939, Grenville đang được bố trí tại Địa Trung Hải. Vào ngày 22 tháng 10, Grenville cùng các tàu chị em HMS Griffin, HMS Grenade và HMS Gipsy được điều về Bộ chỉ huy Tiếp cận phía Tây và về đến Plymouth vào ngày 2 tháng 11. Grenville mắc tai nạn va chạm với Grenade trong đêm 7-8 tháng 11, khiến phòng nồi hơi số 3 của nó bị ngập nước. Việc sửa chữa được tiến hành tại Xưởng tàu Devonport, kéo dài cho đến ngày 1 tháng 12. Trong khi sửa chữa, chi hạm đội của nó được chuyển sang Bộ chỉ huy Nore đặt căn cứ tại Harwich cho nhiệm vụ tuần tra và hộ tống tại chỗ. Grenville gia nhập lại đơn vị vào ngày 3 tháng 12, và đã tham gia nhiều nỗ lực chặn bắt tàu bè đối phương đi lại ngoài khơi bờ biển Bắc Hải của Hà Lan và Đức.[5] Đang khi quay về sau một nhiệm vụ như thế vào ngày 19 tháng 1 năm 1940, Grenville trúng phải một quả mìn[6] cách 23 dặm (37 km) về phía Đông hải đăng Kentish Knock. Bảy mươi bảy thành viên thủy thủ đoàn đã thiệt mạng khi con tàu chìm ở tọa độ 51°39′B 02°17′Đ / 51,65°B 2,283°Đ / 51.650; 2.283Tọa độ: 51°39′B 02°17′Đ / 51,65°B 2,283°Đ / 51.650; 2.283.[5]